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3275円

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商品説明
※感染症予防対策の一環として、各業務の縮小を継続して実施しております。平時より受注・発送にお時間を頂戴する場合がございますが、何卒ご了承いただけますと幸いです。

【現在のセット内容】
「5ヵ月~にんじんのおじや」×2個、
「5ヶ月~白がゆ はじめての、ひとくち」×2個、
「5ヵ月~とまとのまろやかうらごし」×1個、
「5ヵ月~かぼちゃのおじや」×2個、
「5ヶ月~さつまいものおじや」×3個。
最短の賞味期限のものは「2022年9月」です。

滋賀県産、旬の野菜を使用したちょっと特別なベビーフードをギフト用にラッピングいたしました。「5ヵ月~」の商品を「10個」詰め合わせにしてお送りします。
賞味期限の都合がございますので、必ず相手のお子さまの月齢に合ったセット内容をお選びください。「まだ離乳食が始まっていないお子さま」に贈られる場合は、「5ヵ月~」のセットをお勧めしております。
【※当店が、メーカー公式通販となります。】
ラッピング
ラッピングは「リボン付シール(全4色)」と「のし」からお選びいただけます。「のし」の場合は、名入れの内容を注文時にご記入ください。
※「御出産御祝」や「お祝い」ののしで特に記入がなかった場合は、「ご注文者様の苗字」をお入れします。
※「フルネーム」や「連名」、「名入れなし」などをご希望の場合は、その内容をご記入ください。
※「内祝(蝶結び)」を出産内祝の用途でご指定の場合は、「ご注文者様のお子さまのお名前+読み仮名」をご記入ください。
名称
野菜加工品
原材料名
5ヵ月~とまとのまろやかうらごし:昆布だし、じゃがいも、トマト、たまねぎ、米粉(滋賀県産)
5ヵ月~にんじんのおじや:昆布だし、にんじん、米粉(滋賀県産)
5ヵ月~かぼちゃのおじや:昆布だし、かぼちゃ、米粉(滋賀県産)
5ヵ月~さつまいものおじや:昆布だし、さつまいも、米粉(滋賀県産)
5ヵ月~とうもろこしのまろやかうらごし:昆布だし、とうもろこし、米粉(滋賀県産)
5ヵ月~白がゆ はじめての、ひとくち:昆布だし、米(滋賀県産)、米粉(滋賀県産)
※お送りする可能性のあるものを全て記載しております。現在のセット内容は上の「商品説明」をご覧ください。
内容量
5ヵ月~:70g(1人前)、7、9、11ヵ月~:100g(1人前)
賞味期限
製造日より1年(お送りする商品の賞味期限については商品説明欄をご覧ください)
保存方法
直射日光を避け、常温で保存してください。
配送方法
ゆうパック(常温)
製造者
株式会社はたけのみかた
滋賀県湖南市三雲407-2
お送りする商品について
「5ヶ月~」のmanma 四季の離乳食を、10個詰め合わせにしたギフトセットでお送りします。
メニューはその時々のスタッフのセレクトとなります。セット内容の変更は承っておりませんのでご注意ください。
持ち運び用手提げ袋を別売りで販売しております(200円)ギフトボックスと合わせてカートに入れてご購入下さい。
※注文者と送り先のお名前が異なる場合、明細などは同封しておりません。ご注文者様のお名前は配送業者の送り状に記載されます。
※その他、複数の月齢・個数のバリエーションをご用意しております。こちらから、お相手のお子さまの月齢に合ったものをお選びください。
免責・保存方法
賞味期限は製造日より1年ですが、お届けする時点での賞味期限は商品により異なります。残り賞味期限6ヶ月未満のものは発送しません。
未開封のものは直射日光を避け、常温で保管してください。
衛生上、お子さまの食べ残しは保存しないでください。
開封後、すぐに清潔な容器に取り分けていただければ冷蔵・冷凍保存が可能です。冷蔵は開封から一日以内、冷凍もできるだけ早くお召し上がりいただき、解凍はレンジなどで速やかに行ってください。
その他
同一ご住所・お名前宛の「メール便」の商品と同時にご購入いただいた場合、そちらの封筒をダンボールに同梱してお送りさせていただく可能性がございます。
別口での発送をご希望の場合は、備考欄等にご記入ください。

子育て中のご家庭にとって「ベビーフード」はこれ以上ない贈りものです。
離乳食の進み具合に合わせた「5ヶ月~」「7ヶ月~」「9ヶ月~」「11ヶ月~」のラインナップをご用意しておりますので、出産祝いから1歳の誕生日まで、時期やタイミングを選ばずご利用いただけます。常温保存可能で日持ちするのも嬉しいポイントです。
賞味期限が半年以上残った商品をお送りしておりますので、「5ヶ月~」のセットをお選びいただけましたら、生後1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月のお子さまにもお送りいただけます。
ラッピングのリボン(シール)の色はゴールド、クリーム、ピンク、水色の全4色。男の子、女の子どちらでも対応可能で、高級感も可愛らしさも感じられる包装です。
リボンの代わりに名入りの熨斗も無料でお付けできますので、赤ちゃんのいるご家庭への「結婚内祝い」や「出産内祝い」、「お歳暮」や「御礼」などにも対応可能。職場やサークルからの贈りもの・餞別などにも数多くご利用いただいております。
6個セット、10個セットの二つの価格帯をご用意しておりますので、お祝い事だけでなく、ちょっとした手土産・お土産にも最適です。

以下のような用途でご利用いただけます。

【季節の贈りもの】
お正月 御正月 お年玉 御年玉 お年賀 御年賀 お盆 御中元 お中元 お彼岸 残暑御見舞 残暑見舞い クリスマス クリスマスプレゼント お歳暮 御歳暮 節句 初節句 初節句御祝 桃の節句 端午の節句
【節目の贈りもの】
御出産御祝 ご出産御祝い 出産御祝 出産祝い 出産内祝い 結婚内祝い 御新築祝 新築御祝 新築内祝 お祝い 御祝い 御礼 お礼 ハーフバースデー ハーフバースデイ バースデイ お食い初め 入園祝い 入園内祝い 入学内祝い 生後 半年 1年
【関係性・シチュエーション】
お母さん宛 お父さん宛 ママ パパ 母親 父親 娘 息子 孫 親戚 親族 甥 姪 いとこ 友達 友人 知人 先輩 後輩 同僚 先生 上司 部下 会社 学校 孫 二人目 2人目 三人目 3人目 第2子 第二子 第3子 第三子 双子 リクエスト 5ヶ月 6ヶ月 7ヶ月 8ヶ月 9ヶ月 10ヶ月 11ヶ月 12ヶ月 1歳 0歳 新生児
【嬉しいポイント】
食べもの 食べ物 消耗品 消えもの 実用的 必需品 日用品 役に立つ 役立つ 便利 人気 詰め合わせ 直送可能

出産祝いにはベビーフードを。大人気の「manma 四季の離乳食」を、ギフト用にラッピングしました。忙しいお母さん、お父さんを笑顔にするプレゼントです。 【贈答用】ベビーフード manma 四季の離乳食 5ヶ月~ギフトボックス(10個入り) マンマ 離乳食 男の子 女の子 旬 プレゼント ラッピング 国産 食品添加物無添加 BF レトルト お食い初め 出産祝い お祝い ハーフバースデー 出産内祝い 結婚内祝い 赤ちゃん

Sunday, October 3, 2021

塩化チオニル(そこそこ)最強伝説。

ども、コロナ禍でもやっぱり外食が好き。永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。

プレ・コロナの優しい時代、しかも消費税が8%だった時代に大好きな浅草でおにぎりを食べたときのメモです。

-おにぎり浅草宿六 memo-
住所:台東区浅草3-9-10
昭和29年(1954年)創業。米は単一原料コシヒカリ(年により変更)、海苔は江戸前、塩は天然塩(季節により変更)を使用。

-梅干 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
おにぎりなのか?おむすびなのか?魅惑の一品。"おにぎり"という形状をギリギリ保っているだけの結合力で繋がっていて、海苔はご飯を優しく覆っているだけに過ぎない。
手に取るとご飯の温もりが伝わってきて、次いで海苔の柔らかいいい匂い鼻腔をくすぐる。
海苔の食感はパリパリし過ぎていない優しさのある柔らかさでとても良いです。
ご飯は丁度いい温もりを感じさせ、フワッフワの軟らかさ。お米の一粒一粒が立っていて、頬張ると口の中いっぱいに何とも言えない心地よい感触、まるでスープを啜っているかのような魅惑の感覚が広がる。塩味に余分な重たさはなく、ボディー(body)の太い甘みを感じる。
もうね、ご飯がもの凄く美味しいんですよ。正にご飯が主役。そして、自己主張し過ぎない海苔が、ご飯の旨味を損なうことなく上手に引き立ているのね。梅干は軟らかく、甘い果実感がリッチ(rich)でした。
こんな旨いおにぎり、食ったことないです。


-鮭 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
中身が見えないので、上の"梅干"と違いが見た目からはさっぱり分からない"鮭"です。
具材の鮭の少しキツめの塩気が絶妙な旨さを醸し出しています。この鮭周辺の局所的な塩気が、ご飯のポテンシャルをさらに引き出していると思いました。やっぱ、おにぎりっていったら、ご飯と塩が命です。



-出羽桜 純米大吟醸 (600 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
有名な酒なんで、言うことないでしょ。
あと、ここのおにぎりって味噌汁よりも日本酒(出羽桜)の方が合うと思うんだけど、気のせいでしょうか?(オイラが酒呑みたいだけ)


閑話休題


ちょっと古いんですが、こんな文献を読んでみました↓

One-pot synthesis of amides from carboxylic acids activated using thionyl chloride
RSC Adv., 2016, 6, 34468-34475.

塩化チオニルを使ってワンポットでアミドを合成するお話です。

所謂アミド合成における"酸クロ法"は、一旦酸塩化物を作ってから過剰に加えた塩化チオニルを留去するなどし、三級アミン存在下で一級または二級アミンを作用させるという二段階反応が常法です。

これまでに塩化チオニルを用いたワンポット合成法が幾つか(もっと?)報告されていますが、報告例では反応の完結に1時間以上かかるみたいで、加熱も必要だったりすることに加えて、条件もイマイチちゃんと書いてなかったりとかで、まあ、メジャーではないのかもしれません。


本報で著者らは、塩化チオニルを使ったもっといい(優れた)ワンポットアミド化法を報告します。こんな感じです↓
20 examples, 48-92%

一コ48%とイマイチな収率の反応がありますが、そいつはこいつです↓
p-アミノフェノールなんですが、反応点がアミノ基とフェノール性水酸基の二つあって、カルボン酸(酢酸)を等モルしか使ってなくて、選択性が全然出ないという結果ですね。でも、活性自体は良好です。p-アミノフェノールの例を除くと。65-92% yieldです。

で、20 examplesの中でちょっと言及しておきたいのが、こちら↓


Boc基があっても大丈夫。不斉はほぼ保全され、ジペプチドも中程度の収率でゲットできます。ただ、嵩高いカルボン酸は反応が遅めです。

ところで、著者らはこのワンポットアミド化反応について、試薬を加える順番などを検討しています。

カルボン酸、一級または二級アミン、トリエチルアミンのジクロロメタン溶液に塩化チオニルを加えると、Good Yield!です。これがスタンダード・コンディションです。


トリエチルアミン無しで反応を行うと、副生する塩化水素をトラップするのにアミンが消費するので、予想通りにlow yield↓です。

そして興味深いのが、ジエチルアミンとトリエチルアミンを作用させる前に、塩化チオニルとカルボン酸を混ぜてしまうと、反応の進行が緩慢になり、GC-MSで塩化ベンゾイルが35%検出されるという残念な結果に至ります。

試薬を加える順番がクリティカルなんですね。

あと、反応の13C NMRによるモニタリングを実施しています。

反応温度が室温では、カルボン酸のクロロ化が遅いですが、


三級アミン(トリエチルアミン)存在下で、素早く塩素化が進行します。

これらの実験結果から、はじめにカルボン酸がカルボキシレートアニオンになることが重要であると著者らは述べています。

っていうことは、こういうことでしょうか?分かんないけど↓

最初にカルボン酸と塩化チオニルを混ぜちゃうと、反応が遅くなっちゃうのは、反応の一段階目に生成する中間体がそこそこ安定だからなんじゃないかと思うんですが、いかがでしょうか?(それから、13C NMRで安息香酸と中単体のケミカルシフトがたまたま同じだったとか)

まぁ、なにはともあれ、two-step procedureが当たり前と思っていた酸クロ法が(オレだけ?)、ワンポットで全然オッケーなのは朗報と思います(論文として報告例がないだけで、その筋では常識かもですが。っていうか、これまで報告されてなかったのが不思議)。マイルドな条件で、反応も速いし、トリエチルアミン過剰でしっかり塩基性なので、Bocも許容で、ラセミ化も殆ど起こりません。
どうですかみなさん、明日らか縮合剤使うのをやめて、塩化チオニルを使った酸クロ法でアミドを合成してみませんか?

以上、ここ5年ほどは塩化チオニルがご無沙汰な二流大出のテクニシャン(研究補助員)のオールド・ファッシン・アミド化メモでした。



Thursday, September 23, 2021

Allenone Ligation

コロナ禍でもやっぱり外食が好きだけど、デルタ株が恐くて自炊道と家呑みに精進している永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。
(神ワクチンが効いたせいか、束の間のダンス・タイムですね。我が国はウィズ・コロナのハンマー&ダンス戦略なので、来年も再来年もコロナと共にあると憶測します。)

ということで、プレコロナの食いしん坊に優しい時代に、深川で呑んだくれていたときのメモです。

-三徳 memo-
住所:江東区常磐2-11-1

不思議な地球儀? 光で回転? お部屋のインテリアに♪ 地球儀 光で回る地球儀 ムーバグローブ アンティーク テレストリアル Antique Terrestrial Green MOVA Globe ミニ地球儀 アンティーク 癒される地球儀 知育玩具ハーフバースデー 米国 食品添加物無添加 出産祝いにはベビーフードを ミックスナッツ くるみ おつまみ 国産 カシューナッツ 四季の離乳食 内容量約850g 在庫の確認及び商品のお届けまでお時間を頂く場合がございます 5ヶ月~ギフトボックス BF 10個入り 無塩 幅約23×奥行約35×高さ約2.5 食cp D cm キャンセル又は注文内容の変更をお願いいたしております 離乳食 出産内祝い 商品がメーカーにて完売となっていた場合 予めご了承くださいますようお願いいたします 塩も油も使わず素焼きしたアーモンドとカシューナッツに マンマ を ラッピング 男の子 プレゼント 食塩無添加 旬 大人気の 赤ちゃん ギフト用にラッピングしました インド ※当商品はお取り寄せ品の為 素焼き お父さんを笑顔にするプレゼントです 結婚内祝い 女の子 ■こちらの商品はアイリスプラザがセレクトしたオススメ商品です また 4972319914049 お祝い 原材料アーモンド アーモンド お食い初め 定番の一番食べやすいミックスです 忙しいお母さん 商品サイズ 3種ミックスナッツ850g 生のくるみをバランスよくミックスしました 検索用:ミックスナッツ 贈答用 ベビーフード manma 出産祝い 694円 レトルト照明 照明器具 シャンデリア led おしゃれ 安い 北欧 リビング レール シーリング e17 e26 球 白 リモコン 天井 調光 調色 センサー 白色 暖色 昼白色 省エネ ペンダント 和風 和室 照明 照明器具 シャンデリア led リモコン シーリング おしゃれ【送料無料!】綺麗なLED照明新品 豪華 綺麗なデザインガラスled シーリング シャンデリアシャンデリア 照明 照明器具 シーリング 安い 北欧 ライト 豪華 天井 おしゃれ アンティーク女の子 業務用 チョコレートソース 出産祝いにはベビーフードを 国産 4406円 スイーツ 5ヶ月~ギフトボックス manma 出産内祝い 贈答用 パフェ 男の子 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半衿部分には衿芯が入れられます衿先には 肌着を着て WK 胴抜き LLサイズからカテゴリ長襦袢 衿元を美しく決める衿芯を入れることが出来ます 5ヶ月~ギフトボックス こちらの商品は までメール便で送ることができます 1個 離乳食 旬 出産内祝い 紐 5500円 ここがすごい 清潔 ⇒L BF 食品添加物無添加 肌着 ムレにくく爽やか を お父さんを笑顔にするプレゼントです 裾部分に東レ爽竹生地を使用した夏用胴抜き長襦袢です 四季の離乳食 夏はどうしても汗をかくので やっぱり洗える素材が一番 お祝い manma 日本製 長襦袢の機能を兼ね備えた便利なアイテム 配送 東レ爽竹+高島ちぢみの吸湿性抜群の長襦袢 赤ちゃん ギフト用にラッピングしました 10個入り 大人気の ハーフバースデー 長襦袢 長襦袢を着る…など重ね着をする手間が省けるので 幅が狭いため ベビーフード 昼間にたっぷり汗をかいた日も Mサイズ〕 デイリー着物にもオススメ cm お手持ちの半襟をご使用される場合は送料無料 リビング収納 ルーター収納 完成品 脚 ミディアムブラウン モダン コンパクト fax ファックス キャビネット リビングボード 引き出し 観音開き ルーター 両開き [12/25限定!条件達成でP最大24倍!]リビングボード サイドボード ファックス台 FAX台 電話台 タンス ルーター チェスト リビング 寝室 木製 北欧 完成品 引き出し 木目調 収納 スリム ミディアムブラウン 70cm おしゃれ 2年保証 BASIC PLUS ISSEIKI 101-02688※お好みの大きさにカット出来ます 原産国 四季の離乳食 凹凸のある靴底には定着しない場合があります ペダックオフィシャルストア お祝い 靴 出産祝いにはベビーフードを 滑り止め 対象靴 manma 2.パッケージ表面のイラストを参考に粘着テープ保護フィルムを剥がし プレゼント ブランド 粘着テープ付 を 赤ちゃん カラー 紙ヤスリで靴底を軽く擦ってから貼付するとより強い粘着効果が得られます ハーフバースデー ラッピング 貼るだけで簡単Non-Slip お食い初め 滑りやすい革底靴の歩行をサポートします お父さんを笑顔にするプレゼントです サイズ 合成ゴム ペダック 旬 pedag 3.新しい靴の場合 マンマ 出産内祝い 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仕事それに関連して金運に良いとされています 赤ちゃん オーナメント 人気のおもちゃ あらかじめご了承ください 人気 面白いプレゼント 5ヶ月~ギフトボックス このクールな装飾は 大人気の 送料無料 リニア型 デスクトップの装飾 当店までご連絡ください 地球儀を非常に簡単に浮かせることができます あなたが仕事をするとき 家族の装飾やコレクションに非常に適した絶妙な家族のアクセサリー こども用 ポイント最大43倍 大感謝祭 結婚内祝い 食品添加物無添加 指で押すとくるくる回転 こちらの商品はいかなる理由があっても 国産 地球儀 風水グッズ 地球儀インテリア 地球を浮かせると おもちゃ チャットし 暗闇でオンにすると非常にクールに見えるLEDライト機能が付属しています パーティー 飾りオフィス 注文確定後の注文内容の変更は対応しかねます 新たなハイテク オフィス用品 当商品はアマゾン倉庫などの委託倉庫から発送させて頂く可能性がございます 出産祝い 風水アイテムとして人気の地球儀 1704円 開運グッズとしても根強い人気です 良品返品は承りません ラッピング 地球儀オブジェ 協力について話し インテリアとして美しいクラシックブラック 点灯 LED付きで明かりを消した部屋の中でも幻想的に輝きます ふわふわと宙に浮き 四季の離乳食 永久に移動し 委託倉庫から発送の為 絶妙な飾り お祝い お父さんを笑顔にするプレゼントです 他の商品との同時注文は受けられないことを予めご了承ください カラフル 磁力で浮遊する地球儀 レトルト LEDライト 暗闇で電源を入れたときに非常にクールに見えるLEDライト機能も付属しています 購入希望の方は必ずお読みください 風水インテリア プレゼント 以上 オフィス 電子制御の磁気システムによって操作されるため ハーフバースデー あなたにいい感じを与えてください 宙に浮く C型 ビジネスギフト 球体 文房具 宙に浮遊する地球儀オブジェ 忙しいお母さん新品!在庫あり!PM 18:00までのご注文で即日発送致します!! ダイハツ タント(L350S L360S) ミラ(L250S L250V L260S L260V) ミラジーノ(L650S L660S) ムーヴ(L150S L160S) ムーヴラテ(L550S L560S) エアコンコンプレッサー 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-お通し (200 JPY+tax)- 


-生かぼすハイ (450 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
fresh, citrus, green!!!
和柑橘と甲類焼酎と炭酸の組み合わせは鉄板です。


-純レバ (500 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
甘辛いタレはちょっと濃い味も、レバと一緒に食べると丁度いい塩梅。レバは複数部位が入っている。軟らかくしっとりしたレバと、ぷりっとした弾力リッチな部分(噛み心地よく楽しくなる)がメイン。とってもフレッシュでありながら滋味深く、信じ難いほど旨い。それからレバの口溶けの良さが秀逸。 ボディーの強いレバは、薬味の葱とからしとの相性も抜群。 純レバの正体は、鶏もつをもつ焼き用のタレで煮たもので、仕上げに刻みネギをトッピングして出してくれる。 
純レバとは、鶏もつの中でもレバーまわりの部位しか使わず、玉ひも(体内卵や輸卵管)や砂肝などは使わず、ニラレバなどのように野菜も使わないことから"純レバ"と呼ぶらしいです。


-生ビール (550 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
しっかり美味しい。 


-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
しっとりと軟らかくキメ細かい赤身。筋がかなりあるけど、あまり気にならない。上品な甘味があって、絶妙な脂(上品)ののり具合いで酸味は感じない。口の中でホロホロとほぐれていく食感が堪らない。とっても綺麗な味の赤身です。
薬味は粉ワサビ。薬味はつけずにお醤油だけでいただくのが良いです。 それから、ツマの大根がとっても旨い。フレッシュで表面がツルツルでスナックライクな食感。 


-下町ワイン葡萄酒 赤(二合) (680 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
徳利に入って登場。ambient temp.です。 多少赤ワインらしい香り。light bodyで、まあ、どってことない味だけど、それでいいんです。徳利に入ったチープな赤ワインを安っぽいビールグラスでやるという風情を楽しむ飲み物なんです。個人的には、マグロと合わせられて嬉しかったです。





閑話休題


こんな文献を読んでみました↓

Allenone-Mediated Racemization/Epimerization-Free Peptide Bond Formation and its Application in Peptide Synthesis
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.

アミド化のお話です。そして、かなりの変わり種です。

ペプチド合成って言ったら、(生物学の素養のない)ケミストがまず思いつくのは固相合成(SPPS; Solid Phase Peptide Synthesis)でしょう。ホント、固相合成を開発したMerrifieldは天才だと思うけど(ノーベル賞GETしてるし)、固相合成にも問題があります。長鎖合成(>50mer)が苦手なことに加えて、原子経済(atom economy)に乏しくサスティナビリティーや環境側面に課題があります。特に原子経済の低さはいかんともしがたいものがあります。ついでに(決してついでというわけではないですが)、コンベンショナルな縮合剤の使用はラセミ化・エピマー化の懸念が付き纏います。

ということで、アミド化剤のケミストリーは相当研究されていて十分に成熟しているかの様に思えますが、まだまだいい試薬の需要は尽きないのです。

ここでこの論文のイントロに書いてあるElectrophilic sp Carbon Centerをもつ縮合剤のデザイン・コンセプトを軽く概観してみましょう↓


ペプチド合成において、DCC (1955)やジフェニルケテンイミン (1958)のような試薬はオキサゾロン(アズラクトン)経由のラセミ化に加えて、これらの試薬が有する塩基性中心(basic center)によるα-水素引き抜きに起因するラセミ化が懸念されます。
活性エステルの反応性を下げてラセミ化を抑制のためにHOBtやHOAtなどの試薬が開発され、さらにはOxymaやホスホニウム塩、ウロニウム/アミニウム塩がペプチド合成の主力試薬として使用されていて、現在はこういうのが主流ですね。
see

ところで、著者らのグループもペプチドのカップリング試薬の開発を行っています。で、着目したのは、スバリ、イナミドでした(Zhao et al., 2016)。

J. Am. Chem. Soc.2016138, 13135-13138.

イナミド試薬では窒素原子上への電子吸引性置換基の導入がキモで、これにより試薬の塩基性が低下し、ラセミ化フリーの縮合反応が達成できました。これに関しては、ケムステに詳細な解説記事があります(https://www.chem-station.com/blog/2017/12/inamide.html)。

ただこのイナミド試薬は反応性がイマイチなので、液相合成ではそれなりに使えるのですが、固相合成(SPPS)に適用するのは厳しいです。

ところで、カルボジイミド試薬、ケテンイミン試薬、イナミド試薬(の1,3-双極子共鳴構造)の共通点は、求電子的なsp炭素を有するビシナルな二重結合に対してカルボキシル基の付加反応が起こるということです。

ハイ、化学の神様が降りてきました。

著者らは、求電子的なsp炭素を有するアレノン誘導体だったら同様な様式で縮合剤に使えんじゃね?しかも、塩基性中心ないからラセミ化の心配もないよね。と考えて、ラセミ化(とエピマー化)フリーの新規アレノン系縮合剤の開発に取り組み、見事その偉業を達成したのです。名付けて、Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)です。


この反応は、1段階目の1,4-付加/異性化反応によるα-カルボニルビニルエステル中間体と、2段階目のアミノリシスからなり、ステップワイズでもワンポット(two-step one-pot reaction)でもおしなべて収率良く反応します。

1段階目の1,4-付加/異性化反応は、非極性溶媒が有利(DCEがベスト)で、室温で反応時間は3-14時間。α-カルボニルビニルエステルは冷蔵庫で12ヶ月間は安定(without any deterioration)で、DMF溶液にして5日間安定です。

2段階目のアミノリシスは非プロトン性極性溶媒で有利(DMF, DMSOがベスト。2Me-THFも良好)。反応は基本速いのですが、嵩高いアミンや求核性の低いアリールアミンといったチャレンジングな基質では遅く、その場合は触媒量(10 mol%)のHOBtを添加することで反応が促進します。

1段階目と2段階目で用いる反応溶媒が違うんんですが、液相でワンポット反応をやるときは、1段階目が終わったら溶媒(DCE)を濃縮してDMFに再溶解して2段階目の反応を行えばオッケーです。

基質一般性はおしなべて良好です。

Simple Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe), rt.
9 examples, 93-97% (two-step one-pot reaction)

(比較的)単純なカルボン酸とアミンの反応は、かなりexcellentな感じです。

Dipeptide Synthesis
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe)
35 examples, 77-99%, de >99% (two-step one-pot reaction), rt.


フラグメントカップリングにも適用できます。

Peptide Fragment Condensation (stepwise, 2 steps)
11 examples, 82-94%, de >99%, rt.

で、ジペプチド合成とフラグメントカップリングで特筆すべきは、コンプリートにラセミ化/エピマー化フリーということでしょう。(知らなかったんだけど)セリン(Fmoc-L-Ser(OtBu))とかフェニルグリシン(Fmoc-L-phenylglycine)ってラセミ化しやすいそうなんですけど、キラリティーの毀損はありません。厳密には、フェニルグリシン使った反応で、二段階目のアミノリシスを室温(通常条件)でやると10%エピメリます。でも、もっと温度を低くすればエピ化を完全に抑制できるのです。ちな、反応温度は-55℃な。

あと、この反応で驚きなのは、N末端からペプチド鎖を伸長していけることです(N to C peptide elongation)。オイラ、ペプチド合成はスーパー初心者級なので劇的なメリットが良くわかんないんですが、C to Nワッショイの中でN to C でペプチド鎖を伸長できるのは選択肢を増やすという意味で価値があると思います。そのN to C の例がこちら↓

ガンのお薬であるCarfilzomib (カルフィルゾミブ)の合成です。
Synthesis of Carfilzomib
Racemization/Epimerization-free N to C Peptide Elogenation

全収率68%です。既報の収率は26-38%なので、とってもインプルーブメントしています。

さらにこのAMABF (オイラはアレノン・ライゲーションと呼びたい)は、Fmoc SPPSにも適用できます↓


今回固相合成のターゲットに選んだのは、アシルキャリヤータンパク質(ACP)の65残基目から74残基目までのペプチドフラグメントであるACP (65-74)で、なんでもディフィカルトペプチドのモデルとして使われてるようです。

カップリング条件は、
a) α-カルボニルビニルエステル(活性エステル):2 eq. (樹脂に一つ目のアミノ酸残基を導入するときだけ3 eq.)
b) HOBt:10 mol%
c) 溶媒:DMF
d) 反応時間:20-30 min。バリンとイソロイシンを入れるときだけ1 hr
です。

で結果ですが、30 μmolスタートで、crudeのACP (65-74)を98%のHPLC純度(UV at 215 nm)で30.3 mg (フリーで28.5 μmol相当)でゲットできました(なんでか分かんないけど、著者らは最後TFA系でHPLC分取してるんだけど、TFA塩じゃなくて、フリーでモル数を勘定してます)。

それから、他の縮合剤を使った結果との比較はこちら(ほぼ同条件でやって比較してます)↓

entry 1   PyBOP   crude : 25.4 mg (23.9 μmol), 86% HPLC purity
entry 2   HBTU   crude : 20.8 mg (19.6 μmol), 77% HPLC purity
entry 3   Pentafluorophenyl ester   crude : 13.9 mg (13.1 μmol), 60% HPLC purity
entry 4   This work   crude : 30.3 mg (28.5 μmol), 98% HPLC purity

なかなかエクセレントな(アレノンの)リザルトです。

ところで、アレノン(1-phenylbuta-2,3-dien-1-one)なんですが、どうやって手に入れてるのかというと、著者らは自分たちで合成しています↓

Supporting information記載の実施例はたったの1 mmolスケールで、収率も書いてないです。はっきり言ってあやしいんですが、既知化合物だし、他の合成法も報告されてるし、一応マニアックなメーカーでの取り扱いもあります。

それでは最後に、このアレノンを使ったアミド結合形成反応のビッグな特性をまとめてフィニッシュしようと思います。

一つ、ラセミ化/エピマー化フリー
一つ、フラグメントカップリングに適用できる
一つ、N to C peptide elongation strategyもできる
一つ、SPPS (Solid-Phase Peptide Synthesis)に適用できる(活性エステルが溶液状態で5日間安定というのも固相合成向き)

(マジモンだったら)シュゴイです。

著者らは本報の冒頭で、"disruptive innovation in peptide synthesis"って語ってるんだけど、なんだか凄い自信です。でも、それだけ魅力的でパワフルな手法だと思いました(事実なら)。

以上、国内二流大出のテクニシャンの破壊的アミド化メモでした。




Sunday, June 6, 2021

Yaku'amide (ヤクアミド)とかいうペプチド系複雑天然物

プレ・コロナの優しい時代に、王子で一杯やったときのメモです。 

 -山田屋 memo- 

住所:北区王子1-19-6 

-ギネス エクストラスタウト (450 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
冷えてないギネスが登場。わざとではなく、冷やし忘れていただけだったそうです。 でも、ギネスは常温でも旨いからいいよね。 


-ほたるいかの沖漬け (250 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW- 
甘めの味付け。フレッシュ(fresh)で滋味と旨味ふんだん。 大振りの身は張りのある食感で、醍醐味満点でした。 









-湯豆腐 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
普通に想像する湯豆腐とは提供形態を異にする湯豆腐。っていうか"温"豆腐。 密度が高く、濃い味のしっかりした食感の木綿豆腐で、湯豆腐映えするタイプです。 多分、粗く削った鰹節で茹でてるんじゃないかと思われる香味で、質実剛健な味わい。 


-ビール 中生 (500 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW-
キリッと冷えてて、普通にうまい。 


-御新香 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW-
大根と胡瓜の漬物。多分、糠漬けだと思う。 どちらも軽くチーズのような香味を放っている。 外側は硬派なフルボディ(full body)なテイスト(taste)で、内側は瑞々しさが残っている。このコントラストが素敵です。




趣のある店内で、特に長テーブルにシビレます。 コロナ禍でなければ、近所にあったら通いたい店かもです。 


閑話休題 


こんな文献を読んでみました↓ 

Solid-Phase Total Synthesis of   B Enabled by Traceless Staudinger Ligation 
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4564-4571. 

ヤクアミドBっていう強い抗がん活性のあるペプチド系複雑天然物の固相全合成のお話です。 

ヤクアミドBは、屋久新曽根産カイメン Ceratopsion sp.から単離・構造決定された化合物で、その構造は次の通りです↓ 

Yaku'amide B 

4つのβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸残基、7つの非天然(タンパク質を構成しない)アミノ酸、N-末端にアシル基(NTA)、C-末端にアミン(CTA)を有する見た目以上の複雑化合物です。 

著者らのグループは2015年に液相法による全合成を達成していますが(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9443-9451.)、本報ではペプチド合成に向いている固相合成を使って、より効率的な全合成にチャレンジしています。 

 まず、液相法によるヤクアミドBの合成はこちら(ステップ数が多いんですが、間違ってたらすみません)↓ 


続いて、本報の固相全合成はこちらです↓  

"traceless Staudinger ligation"



"traceless Staudinger ligation" 


"traceless Staudinger ligation" 




固相全合成におけるポイントとなる反応は、 

(1) traceless Staudinger ligation 
(2) エナミドのBoc保護 
(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入 

の四点です。 

それでは、一つ一つ考えていきましょう。 

(1) traceless Staudinger ligation (無痕跡型シュタウディンガーライゲーション)
ペプチドシーケンスにβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸を導入するのは難しいです。というのも、Nα-フリーエナミンを用いたコンベンショナルなアミド化の適用が難しいからです。これは、互変異性体であるイミンが加水分解をうけるからです(って書いてありました。禁水ガチガチでもダメなの?って思うんですけど、どうなんですかね?微量の水でも加水分解しちゃうぐらいセンシティブなんでしょうか?)。 


 液相合成ではC-Nカップリングを適用することでこの問題を解決しましたが、DMEDAとCs2CO3を用いるその反応条件はFmoc固相合成法には不適合です(Fmocがザクザク切れちゃうからね)。 
そこで著者らが着目したのがtraceless Staudinger ligationです。まず、名前がカックイイーです(個人の見解です)。そして、この反応は中性条件下で官能基特異的に反応させることができるので、ペプチド合成向きです。ただ、何も考えずに安直に試みるとダメで、検討結果がこちら↓
X=H, Y=H, 24 hr → 1trace, 2:87%
X=Cl, Y=H, 24 hr → 1:27% (E/Z=20:1)2:60%
X=CF3, Y=H, 3 days → 1:41% (E/Z=20:1)2:34%
X=H, Y=OMe, 24 hr → 1:22% (E/Z=6:1)2:48%
X=Cl, Y=OMe, 24 hr → 1:50% (E/Z=12:1)2:18%
X=CF3, Y=OMe, 7 days → 1:76% (E/Z=20:1)2:5%
X=CF3, Y=OMe, 1,4-dioxane/H2O, 2 days → 1:71% (E/Z=15:1)2:12%

高収率・高選択性を実現するためには、ホスフィノフェノールエステルの芳香環上の置換基のファインチューニングが重要でした。

traceless Staudinger ligationのメカニズムは次のスキームに示す感じです↓
異性化や副反応(加水分解)の危険性がありますね。
で、ホスフィノフェノールエステルのチューニングのポイントは次の二つです↓

a) 二つのトリフルオロメチル基 (X=CF3)の導入により、リン原子のカチオン性を高めることで、中間体のホスファジドからイミノホスホランへの変換が促進。

b) メトキシ基(Y=OMe)の導入によってパラ位のオキシカルボニル基の求電子性をピンポイントに低減させてホスファジドの加水分解を抑制。


(2) エナミドのBoc保護 
ジペプチド

をシーケンスに導入する際、ジペプチドのBoc保護は必須なんだそうです。無保護で入れようとすると、アズラクトン経由でエナミドの異性化が進行してしまいます。

(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
上述した(2)でのジペプチドを導入後、Boc基がついたままFmoc基を脱保護すると、Fmoc基が切断されて生成したN-末端のアミノ基の求核攻撃によってBoc基の転位が起こってしまいます。
この副反応を回避するためにBoc基を脱保護する必要があるんですが、樹脂(Wang-ChemMarix resin)にくっついたままにしておきたいので、ゴリゴリの酸性条件下での脱保護は不可です。そこで著者らが目をつけたのはルイス酸を用いたマイルドな脱保護です。モデル実験では過塩素酸マグネシウムが有効だったのですが本番では全然ダメで、鋭意検討した結果、Eu(OTf)3を使用することでエナミドのBoc基を選択的かつ効率的に脱保護できることを見出しました(Euの酸素との親和性が反応促進の鍵って、学会で言ってました)。


(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入
最終工程のon-レジンエステル-アミド交換反応は、β,β-ジアルキル化されているCTAとΔVal-13の立体反発が大きいので、それを克服するパワフルな反応が必要なわけなんですが、著者らはCTAをAlMe3で処理してアルミニウムアミドとすることでこの問題を解決しました。
個人的にAlMe3って("生"は燃えるって印象がって)使ったことないんですが(溶液も売ってるよね)、こいつ一つで脱樹脂と交換反応が完結するのま魅力的ですね。


最後に液相合成 vs. 固相合成の判定です。

液相合成:21 steps, 3.3% yield
固相合成:24 steps, 9.1% yield

正直、ステップ数ってどっからどこまで勘定してるか良く分かんないですが、固相合成の最大のウリは、(固相の反応に関しては)精製がたったの一工程というところです(本報告では逆相HPLC分取二回やってるけど)。反応を終える度に樹脂をウォッシュするわけです、その工程自体が一つの精製プロセスなんですよね。

ところで、Yaku'amide (ヤクアミド)の固相全合成をメモってきたわけなんですが、やっぱ屋(ヤク)久島に生えてる植物から見つけたアミドだからヤクアミドなんですよね?

以上、ペプチド合成もできるつぶしの効く人材になりたい国内二流大出のテクニシャン(研究補助員)のペプチド系複雑天然物固相全合成メモでした。